体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。

  本文部分内容来自于CDE、CMDE、北京药监局、上海器审中心等，另外部分内容来自于从业者的经验总结和互联网等。如有错误，欢迎指正。

  提醒：本篇涉及药物、器械和IVD，内容较多，小伙伴能够准确的通过需求选择性阅读~

  问：某项目中心实验室SOP规定：ADA血样须在离心完毕后2小时内将血清存储在-20℃冰箱中保存或直接干冰寄出，某位CRC由于当天访视数量众多，离心完毕未及时将血清存放至冰箱，待存放时发现已间隔2.5小时，请问该血清是否能参与数据分析？

  2）如不符合则该次访视数据缺失，邮件确认该血清是否仍需寄送给中心实验室。上述两种情况均需保留邮件沟通记录，上报方案违背，后续访视需注意及时存储血样，避免又出现类似问题。

  问：某项目受试者为完全民事行为能力人，非文盲，因车祸右手骨折，无法写字，请问如何签署知情同意书？

  由于受试者本人是完全民事行为能力人，且非文盲，无需监护人代理，亦无需公正见证人见证，有受试者本人按手印标识同意即可，知情同意过程需要请研究者将受试者右手手指骨折无法签字一事描述清楚；另外待受试者骨折好转好，需要在原来的ICF中再次签署表示同意，签名签实际日期。

  问：若研究科室的某位护士的执业地点非研究中心，是不是能够被授权参与本试验？

  根据护士条例，未在被研究中心注册的研究护士，不得参与护理活动，故此类人员不得参与临床试验。

  【法规】（护士条例）国务院令第517号第二十一条：医疗卫生机构不得允许下列人员在本机构从事诊疗技术规范规定的护理活动：

  问：某双PI的临床研究，在伦理资料递交备案时，“CRA to PI”及“PI to EC”页面中，PI签名是否仅需其中一位PI签署即可？

  法规对此事项无有关要求，按照申办方SOP、研究机构及本院伦理委员会的相关SOP操作即可。

  参照本中心SOP根据法规要求，组长单位会审通过，且本院伦理认可组长单位审查即可。

  【法规】中央办公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（2017年10月9日发布）：提高伦理审查效率。注册申请人提出临床试验申请前，应先将临床试验方案提交伦理试验机构伦理委员会审查批准。在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不在重复审查。

  问：某科室主任是伦理委员会委员，同时作为PI承接申办方的一项临床试验A，现在该申办方的另一个临床试验B即将上伦理会，那么这位科室主任是不是能够参与伦理会议审查？

  法规未明确规定该PI是不是能够参与伦理会的投票，在保证PI作为伦理委员会委员与临床研究B没有利害关系的情况下，遵照本院伦理的SOP进行会议审查。

  【法规】《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（国家卫生和计划生物委员会令第11号）第二十一条：伦理委员会委员与研究项目存在利害管理下的，应当回避；伦理委员会对与研究项目有利害关系的委员应当要求其回避。

  问：某肿瘤项目的受试者在试验期间出现肠梗阻导致住院，研究者上报SAE，并考虑SAE与研究药物可能有关，请问SAE期间受试者的诊疗费用要不要申办方进行支付？

  【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）：第三十九条（二）申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用，及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿。

  问：某肿瘤项目的受试者随访期间出现血糖升高，经内分泌科会诊后确诊葡萄糖耐受不良，研究者予以药物医治后血糖回到正常状态，现受试者持续服药中，请问AE是否结束？

  【法规】CTCAE4.03/CTCAE5.0 均规定：葡萄糖耐受不良2级：有症状；需要饮食调整或口服药物治疗。

  筛选期要不要为男性受试者开具血妊娠的检查是由研究者判定的，研究病历记录检查原因即可。例如研究者考虑男性受试者有特殊情况需要检查血HCG。

  首先确认方案中对该情况是否有相关规定，如有则依照方案要求执行；如无，根据GCP规定，当发生导致住院、危及到生命或重要医学事件时需要上报SAE，因此，有研究者判定是不是满足SAE标准；

  【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）：严重不良事件，指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及到生命、永久或严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。

  问：临床试验过程中统计监查质控怎么做呢？比如药物临床试验里有很多医学监查，会做数据有效性与安全性监查。

  统计分析角度：在试验中间安排几次分析程序的试运行（Dry run），Dry run尽可能保持盲态，统计师根据Dry run的结果审查数据。

  数据管理角度：提前撰写好数据管理计划和数据核查计划，并严格按照这些计划执行。可参考《临床试验数据管理工作技术指南》。

  适应性设计的介绍和案例可以借鉴CDE发布的《药物临床试验适应性设计指导原则》。

  成组序贯设计在上述指导原则中是作为适应性设计的一个类型讨论的，但狭义上来讲，成组序贯设计是在事先确定的时间点进行期中分析，对累积数据来进行多次重复检验，以确定是不是可以因为有效或无效早期终止试验，并不涉及对试验设计的调整。

  而适应性设计更多的是在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计，例如可以根据期中分析的结果对样本量进行重新估算。

  当然，现在也可以把传统的成组序贯设计和适应性设计结合起来，例如，成组序贯设计的期中分析时，如果试验未由于有效/无效早期终止，则可进行样本量的重新估算。因此，从广义上来说，适应性设计和成组序贯设计并非完全独立的。

  问：关于盲法操作，如果本身可以做到盲法（对受试者），申办者为了便于操作，不对受试者盲，会有CMDE提出质疑么？还有就是盲法当然能做到更好，但是更多时候出于操作简便，不设置盲法，会被提出疑问或者更明白的就是什么情况可以不考虑盲法（除了做不到的情况）

  如果可以设盲，尽量设盲。如果对某些角色，例如对手术操作的研究者无法设盲，那么也可以考虑指定独立的评估者进行盲态的疗效评估。

  如果主要指标为主观指标，那么非常建议尽可能保持盲态，以减小偏倚。而对于相对客观的指标来说，不完整设盲或者不设盲引起的偏倚相对来说会小一些。

  这种情况需要看一下的临床试验方案是怎么规定的，如果你的临床试验方案规定筛选期（—X天~0），那么前X天至签署知情同意书之间的检查都有效，可以接受，不在可接受范围内的数据，不可接受，这种情况就需要进行PD申报。

  临床试验的筛败率一般没有要求，但是我们的临床试验方案一般都规定了脱落率。只要能保证临床试验所需的最低样本量，临床试验即可成功。

  2019年1月1日起，临床试验机构和研究者应当进行备案，如发现临床试验机构或研究者未备案的情形时，应当联系临床试验机构及时的增加备案。

  问：医学监查的数据一致性监查怎么做呢？（比如有效性和安全性数据分别关注什么，怎么做趋势分析呢？

  这里需要关注临床试验方案规定的安全性和有效性数据集是什么，医学监查是对存在违反医学常识或生理常识的现象进行监查。根据产品特性和发现的具体问题进行趋势分析。

  问：不良事件未记录在日记卡中，随访时研究者问诊获知后，可以直接记录在研究病历中吗？

  随访时发现的AE应如实的记录在门诊病历或随访病历记录中，研究病历适用时，还应当及时的记录在研究病例中。

  问：某肺癌项目受试者因“低钠血症，白细胞数降低”外院住院，对症治疗后好转出院。出院小结记录的出院诊断为低钠血症、白细胞数降低，请问需要上报2个SAE？

  请研究者判断低钠血症、白细胞数降低与受试者住院上报SAE的关系，可分为两种情况：

  问：某项目住院受试者签署ICF后行筛选期检查，当天检查结果提示筛选失败，但未及时书写病历，等到病例归档之后发现该受试者知情同意过程未记录，现病历无法撤回，应如何解决？

  受试者筛选失败，后续无本试验相关的研究病历；而已签署的ICF可作为source佐证确实存在知情同意这一过程，作为补救措施建议手写纸质病历补充说明该情况。后续流程应及时书写研究病历。

  问：文盲受试者签署更新版知情时，是否需要找首次ICF时的公正见证人再次见证知情同意过程？

  只要符合GCP规定的公正见证人要求，两次知情可以选择不同见证人见证知情过程。

  【法规】ICH-GCP E6（R2）1.26 公正见证人：如果受试者或其法定代理人不能阅读，公正见证人将参与知情同意过程，并向受试者阅读提供给他们的知情同意书和其他书面材料，作为独立于临床试验的个人，其不受与试验有关人员的不公正影响。

  鉴于申办方内部稽查报告为公司内部资料，如公司SOP规定不得对外提供，可酌情在研究者文件夹中存档项目开展期间的稽查计划及稽查证明，以证实实际保质保量完成稽查任务；但根据GCP规定，当检查组发现临床试验存在严重违规或其他特殊情况，可根据工作需要，要求申办方提供稽查报告。【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）第五十二条：药品监督管理部门根据工作需要，可以要求申办者提供稽查报告。

  问：某眼科项目规定受试者需对既往用药A洗脱4周后方可随机入组，某位受试者于2020年1月3日签署知情同意，当天停用合并用药A，原计划春节后（2020年1月31日）洗脱完毕后回院随机，因个人特殊原因无法返院，待到2020年3月10日回院随访，请问受试者是否能正常随机入组？

  1）方案对筛选期时长无相关固定，则请受试者正常完成筛选前所有检查，符合入排即可随机入组；

  2）方案对筛选时长有相关规定，未超过时限则同前处理，若超过时限，则邮件与申办方确认该受试者是否已筛选失败，是否可重新筛选等，保留邮件沟通记录。

  问：某项目方案更新，更新内容仅涉及方案入排中对于肝功能异常及乙肝相关的具体描述，请问是否需要对药品管理员进行方案更新的培训？

  方案更新内容为肝功能异常及乙肝相关的信息涉及到入排，该节点在随机用药之前，与研究者相关，与药物管理无关，因此，研究者需参与培训，药品管理员可不参加培训。

  问：某试验的研究药物妊娠期风险分类为B类（动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究），如果筛选期派出了妊娠试验阳性的患者，需要在末次访视再做一次妊娠试验吗？

  是否需要做妊娠试验与药物妊娠期风险分级没有绝对关系，主要看方案设计及研究者对药物安全性风险的考虑。故可根据方案要求检查或根据研究者临床判断进行妊娠试验。

  问：某项目患者白细胞降低2级判断与研究药物无关，隔一周复查3级，判断与研究药物有关，是不是能够？

  可以，前期研究者可能认为与研究药物关系不明显，后期修改判断制药有合理的依据就可以。

  问：脑瘤的受试者，因手抖，无力，本人无法签字。家属以法定监护人身份签署是否可以？

  脑瘤患者属于完全民事行为人无需代理人签署，手抖可以按手印，在住院病历中写明当时情况。

  《药物临床试验质量管理规范》2020版1.37 法定监护人在适用法律下，被授权可代表受试者同意参加临床试验的个人或司法人员或其他主体。

  问：某位受试者试验随访期间凝血功能其中一项：D-二聚体异常增高，研究者综合受试者的临床症状，判断异常值为CS，并记录AE：D-二聚体异常增高；但EDC该访视的“凝血功能”页面无“D-二聚体”选项，请问应该如何录入。

  根据EDC录入指南以及申办方要求录入，如EDC凝血功能页面无D-二聚体选项，且不要求录入计划外访视，则不需要录入该数据，仅在AE页面中记录AE即可。

  问：关于试验设计，单组更好实施，但是对照可能是审评优选，如何选择做对照还是单组？

  根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。厂家可结合自己产品的情况分析是否有充分的理由去论述做单组目标值设计，如果不能充分论述还是建议做平行对照研究。

  问：如果对照是标准治疗方式，试验组是补片类，放到腔道内，会有掉落的概率，比如术后一周内。而对照标准治疗不会有这种掉落情况。那掉落率会放到主要疗效指标的一部分么？（另一部分是疾病本身，比如预防复发率）。这样操作，对照组没有这个掉落的指标可以么？

  可优先考虑不把补片掉落放在主要指标里，以临床结局指标作为主要疗效指标。但对基于FAS的主要指标的分析来说，试验组补片掉落后的主要指标将作为缺失值或删失处理。由统计人员对这部分缺失值进行填补处理后再做分析，例如可采用最为保守的最差情况填补，也可以做临界点分析等。或者采用生存分析的方法对删失数据进行分析。

  问：同品种对比出来的差异，需要做临床试验的，样本量如何确定？可以直接做小样本30例啊？

  取决于做试验的目的和想要说明什么问题。统计师基于具体的问题去构造假设检验以及计算样本量。

  问：连续血糖监测系统产品组成中的App（用户分析软件），若安卓版App完成注册，增加IOS版App时是否需要注册检测、提交临床资料?

  增加IOS版App需配合主机进行检测，并参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》提交IOS版App的软件研究资料。若软件功能不发生变化，仅运行环境发生变化，可不提交临床资料；否则需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求提交临床评价资料。

  对于符合《免于进行临床试验的医疗器械目录（修订）》条件的聚氨酯泡沫敷料，申请人提交申报产品相关信息与目录所述内容的对比资料，以及申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

  对于不在豁免目录范围内的聚氨酯泡沫敷料，应在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》选择适宜的同品种产品的临床数据进行临床评价并按照该指导原则要求出具临床评价报告。申请人也可以通过临床试验来确认产品临床应用的安全有效性，若开展临床试验，应考虑临床试验目的、研究人群、对照组选择（如需要）、样本量估计、评价指标评估方法和量化方法、统计分析方法等内容。

  若申请注册产品进行临床试验，建议根据膜式氧合器适用范围所规定使用者体重＞10kg和≤10kg分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者的膜式氧合器的生产企业，从安全有效性角度考虑，建议先完成使用者体重＞10kg的膜式氧合器申报注册。待使用者体重＞10k品上市以后，再研发使用者体重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述产品技术资料、风险管理资料、注册检测等工作的基础上，使用者体重≤10kg的膜式氧合器产品临床验证病例数应不少于80例。在对体重≤10kg的人群进行验证时，可采用单组目标值试验设计。

  问：《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的产品是否可以用境外临床试验资料进行申报？临床试验是否还需在中国境内进行审批？

  根据2018年1月发布的《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》（下称《目录》）的医疗器械，亦可按照上述指导原则要求用境外临床试验数据进行申报。对于产品境外临床试验资料不符合相应要求，仍需在中国境内进行临床试验的《目录》中产品，临床试验仍需审批后方能开展。

  问：某产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围，在产品注册时应如何提供临床评价资料?

  1.可在保证与《目录》所述适用范围实质等同的前提下，对申报产品适用范围的文字表述做略微调整。

  2. 对于具有多种的适用范围的产品，申请人应对申报产品的适用范围与《目录》内容及《目录》中已获准境内注册且具有相应适用范围的产品进行比对，并提供支持性资料证明差异不对产品的安全性、有效性产生不利影响。

  问：三类医疗器械临床试验申请获批后，是否可以认为临床试验方案同时也获得批准?

  第三类高风险医疗器械临床试验审批的定位是依申请做出是否同意开展临床试验的决定，目的是保障受试者权益，审查重点是产品的临床前研究、临床受益与风险分析。临床方案的设计可能会影响到临床试验给受试者带来的风险和受益，因此临床试验方案是临床试验审批申请的审核内容之一。但是，临床试验审批程序并不对申请人提交的临床试验方案进行最终确认。申请人可以参考医疗器械临床试验审批以及注册申报过程中与审评审批人员的沟通交流情况，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》要求对临床试验方案进行修订完善，技术审评机构也会在后续的审评审批过程中对产品的安全性、有效性进行综合评价。

  试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。

  确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ（如适用）、主要评价指标的相关参数（如预期有效率、均值、标准差等）、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。

  主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计，一般建议α取双侧0.05，β不大于0.20。

  具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械，还需考虑按照指导原则中的相应要求。

  问：含软件的第二类有源医疗器械产品在用同品种比对的方式进行临床评价时，对于软件差异应如何考虑？

  对比时，注册申请人应详细描述软件相关的所有差异，分析差异是否对产品的安全性、有效性产生的影响。必要时，应提交申报产品自身的临床/非临床数据来证明该差异未对安全有效性产生不利影响。

  问：第二类有源医疗器械产品中包含多个模块，每个单独的模块都是《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，组合产品是否也可视为《目录》中产品？

  如果申请人能够证明两者的组合不存在相互影响，且临床用途未超出豁免目录范围，则可认为是两种豁免产品的简单组合，仍按《目录》中产品临床评价要求对两个模块分别进行评价，申请人须评价模块组合可能带来的风险。

  同品种医疗器械临床数据需合法获取，包括临床文献数据、临床经验数据和临床试验数据。为充分识别申报产品临床风险的种类和程度，准确表征其临床性能、有效性、临床收益和所处的行业水平，注册申请人需根据《医疗器械临床评价技术指导原则》提出的原则和要求，对同品种医疗器械临床数据进行收集、评估和分析。

  依据《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，对于列入《免于临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》)产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的资料要求如下：

  (二)提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。若经对比，申报产品与对比产品存在差异，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。二者的差异不应引起不同的安全有效性问题，即申报产品未出现对比产品不存在的且可能引发重大风险和/或引起显著影响有效性的问题。

  提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性。若无法证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性，则应开展临床评价。

  问：独立软件的产品名称和产品描述与免于临床评价医疗器械目录中产品表述一致，但采用了全新算法，产品是否仍然可豁免临床评价？

  答：独立软件若采用了全新算法需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求进行临床评价。

  问：同类产品是进口产品很难购买到或者价格很高，我们可以不和同类产品做对照试验吗？或者有没有其他方式比如传统药物治疗进行对照?

  对照方案的选择并无强制要求，其他类型的器械、药物、阴性对照等都可能是潜在对照方式，但要注意对照的适用范围、公认度、方案的科学性、可行性等因素。

  这个主要由医学专家决定，因考虑到临床意义。统计专家能够给出界值参考范围：根据同类产品相关文献资料的参数估算、文献综述或Meta分析。一般像高优的定性资料，常取10%左右，或取阳性对照组有效率的10%；定量资料，常取0.2-0.5倍标准差或对照器械均数的1/10-1/5。

  临床试验中“自检报告”通常为出厂的合格检测报告，申办者的质量部或检验部门出具的批报告。每个批次或者序列号产品都应具有相关报告。通常依照产品的性能和要求，为一页或者多页。格式和内容每家企业有差异。

  注册自检报告：具有检测能力的企业，根据《医疗器械注册自检管理规定》，企业开展的检测，出具“注册自检”报告，报告的封面和格式有固定要求。

  由于部分企业尚不能开展注册自检，在开展医疗器械临床试验过程中，申办者更多是提交注册检测报告或委托检测报告用以立项、伦理以及试验中使用的设备均应具有自检报告。

  临床试验过程中需要提交注册检验报告及提供临床试验用所有批次的对应的自检报告。

  问：死亡和危及生命的严重安全事件要上报，那研究者判定与器械无关的了，是否还需上报其他临床试验机构和药监管理部门呢？

  在医疗器械临床试验中发生严重不良事件时，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施；同时，研究者应当在获知严重不良事件后24小时内，向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告。

  申办者在获知死亡或者危及生命的临床试验医疗器械相关严重不良事件后7日内、获知非死亡或者非危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件和其他严重安全性风险信息后15日内，向参与临床试验的其他医疗器械临床试验机构、伦理委员会以及主要研究者报告，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，向医疗器械临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生健康管理部门报告。

  如严重不良事件判定与试验器械无关申办者不需要上报其他临床试验机构和药监管理部门。

  问：组合包类产品，若里面含有ABCD四种医疗器械，但是ABC在临床试验豁免目录中，那么如何开展临床评价?

  ABC走临床豁免途径，即提供ABC与豁免目录的详细比对资料，以及ABC与豁免目录中已上市产品的对比说明，并提供相应支持性资料。

  (1)可参考同类产品的相关标准或者指导原则，如多焦人工晶状体的临床可以参考单焦人工晶状体的指导原则。

  (2)与临床医生沟通，看临床医生一般评价哪些指标，评价方法是什么，评价标准是什么，了解他们约定成熟的一些指标，由此确定自己产品临床试验的评价指标和方法。

  问：自己产品完成临床试验了，但是后续出台了相关指导原则，发现自己和指导原则评价的临床指标不同，怎么办?

  若指导原则提出了异于临床的新要求，肯定会给予一定的过渡期，不用担心，但是如果常规成熟的指标自己都没有评价，那么自己的临床试验就没有说服力。

  问：小样本可行性临床试验的样本数目，可以纳入临床试验总样本数的一部分吗?

  法规未否定。但是小样本的病例简单，或者未做对照。若小样本临床试验方案，受试者入排标准等全部和后续临床试验完全一致方可。

  若材料变化对产品的安全影响很大，则走同品种对比进行临床试验，还不如进行临床试验。

  可以再一次进行选择典型性型号进行临床试验，典型性型号的风险(安全有效性)可以覆盖其他所有的规格型号，并提供相应的证据进行证明。

  问：二类无源医疗器械产品是否可以以动物研究数据替代人体临床试验来体现产品显著的临床价值?

  答：动物实验是评价医疗器械安全性和有效性评价研究的重要手段，属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持。动物试验可以为医疗器械能否用于人体研究的临床试验提供支持，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验提供参考。

  医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文件资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。企业应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

  答：按照法规要求，注册质量体系现场核查时，在设计开发确认部分，企业应提供临床评价报告及其支持材料。如果开展了临床试验，应提供符合医疗器械临床试验法规要求的备案批件（适用时）、伦理批件、方案、报告和相关证明材料；如果进行临床评价或性能评价的医疗器械，应提供评价报告和（或）材料。

  注册质量体系核查重点关注用于临床试验样品试生产的真实性以及是否符合医疗器械生产质量管理规范的要求，是否已按法规要求完成临床评价或者性能评价，临床试验的开展是否符合临床试验法规的要求，对临床试验/临床评价资料的科学性和有效性不做评判。

  牙科种植体一般采用钛或钛合金制成，通过外科手术方式将产品植入人体缺牙部位的上下颌牙槽骨内，用于为义齿等修复体提供固定或支撑，以恢复患者的咀嚼功能。

  为明确种植体同品种临床评价要求，统一审评尺度，结合目前牙科种植体（系统）行业发展的现状及目前的技术审评要求，并通过调研美国、日本、欧盟等该类产品审评要求，有针对性的提出和规范该类产品的同品种临床评价要求，医疗器械技术审评中心组织起草《牙科种植体系统同品种临床评价注册审查指导原则》，并在2021年11月23日发布征求意见稿。

  征求意见稿中总结了目前对牙科种植体的临床评价技术审评要求，明确指出注册申请人可通过同品种比对方式开展牙科种植体系统的临床评价，可将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，对比重点关注的内容包括但不限于产品的适用范围、结构组成、原材料、力学性能、表面处理等（力学性能等可提供申报产品与同品种产品的实测数据对比数据），证明二者之间的基本等同，则可通过同品种产品临床试验或临床使用获得的数据（如临床文献数据、临床经验数据等）进行分析评价，证明申报产品的安全有效性；针对申报产品与同品种产品的差异性，可提交差异不对申报产品的安全有效性产生不利影响的支持资料，例如当申报产品与同品种产品的表面改性存在较大差异时，可通过动物试验等观察产品的表面改性是否对种植体的骨整合及初期稳定性水平产生不利影响，结合申报产品的拟使用的临床情况、已上市同类产品的水平、申报产品的临床数据（如有）、临床诊疗要求等资料，综合分析对申报产品的临床可接受性，从而论证申报产品的安全有效性。

  目前，已有多家国产牙科种植体企业通过同品种比对临床评价路径递交临床评价资料，并取得注册证书。

  问：未能及时续证产品，申请注册时临床评价如何考虑？（已注册产品如未能在规定时间内申请延续注册，按照法规要求，需申请产品注册。此时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价？临床数据该怎么样提供？）

  此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要关注申报产品与原注册产品是否存在差异，如二者不存在差异，可提供的临床数据包括该产品上市前和上市后的临床数据，包括上市后不良事件在内的临床经验数据。

  境外临床试验数据是指，全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中，对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，境外临床试验应遵循伦理、依法、科学原则，接受境外临床试验资料时应重点分析评价技术审评要求差异、受试人群差异、临床试验条件差异等因素对临床试验结果的影响，当境外试验数据符合我国注册相关要求，数据科学、完整、充分时，可予以接受。

  如果有源医疗器械组合产品中每个单独的模块都是属于《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，并且申请人能够证明各单独模块的组合不存在相互影响，且临床用途未超出《免于临床评价医疗器械目录》的范围，那么就可以认为该产品是多个功能模块的简单组合，可以按照《免于临床评价医疗器械目录》的要求对不同模块分别进行评价。同时，申请人还应评价模块组合可能带来的其他风险。

  问：对于含有多个测试项目的产品（例如过敏原组合产品）的临床试验应如何统计数据？

  原则上两家机构比对系统应一致，若两家机构所用的仪器不一致，需明示合理理由，并保证两家机构临床方案一致。

  如果申报的试剂产品同时适用于血清、血浆和/或全血样本，那么样本分布应为：血清和血浆可认为属于同一类型进行总量统计(但是需要前期分析性能评估验证两者一致性)；如既有血清/血浆，又有全血样本，则应进行同源样本比对(例数按法规要求)，且全血正常、异常值的分布要求同血清/血浆。但是血液、尿液、脑脊液等样本之间不适用此情况，应分别进行临床评价。

  根据《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》，如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。一般情况下，试剂盒配套适用机型均已做过评估后，可选择其中一个机型配套做临床评价。

  问：IVD临床试验设计中，测试产品和对照产品所采用的设备和材料是否一定要保持一样？

  体外诊断试剂临床试验技术指导原则中指出：“对于境内已有同种类型的产品上市的体外诊断试剂，临床试验可采用试验体外诊断试剂与已上市同种类型的产品（对比试剂）进行比较研究的方法，评价两种方法检测结果的一致性。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。”因此建议采用的设备、样本保存的材料、条件等保持一致性。

  问：临床试验时选用的对照品的注册证过期了，会不会影响自己产品的注册申报?

  若注册证过期了，对照品注册证处于延续阶段，只要选用的对照品是注册证到期前生产的，问题不大;

  若注册证过期了，延续失败，且这种失败是因为产品质量有问题，可能会影响自己产品注册。

  按照申报资料要求，自2022年1月1日起，所有通过临床试验路径进行临床评价的体外诊断试剂均应提交临床试验数据库。申请人应严格按照《体外诊断试剂临床试验数据递交注册审查指导原则》的要求正确递交临床试验数据库。临床试验数据库应包括原始数据库、分析数据库、说明性文件、程序代码（如有）。

  原始数据库指临床试验按照方案的要求入组的所有病例及样本信息，分析数据库指便于统计分析使用原始数据集形成的数据库，应包括用于统计分析的相应的病例及样本信息。说明性文件至少应包括数据说明文件以及统计分析说明文件。如数据库的管理或统计分析中使用程序代码的，应提供程序代码。

  体外诊断试剂临床试验中应依照产品预期用途中的适用人群和适应证设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群）和适应证，如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。

  例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，不当的入组标准可能导致产品临床灵敏度与特异性评价偏离产品的真实性能。

  问：抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂研发时基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素

  对于抗肿瘤药物的非原研伴随诊断基因突变检测试剂，在产品研发时应充分考虑产品设计中基因的选择和位点的覆盖范围。如该基因针对相同的伴随诊断用途（如相同的伴随药物）已知有多种突变位点，则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如KRAS基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险，产品设计时应充分参考原研产品或药物临床试验的基因覆盖情况。

  体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中，应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性，无论是试验体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂，临床试验中应特别关注的说明书内容有预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求、样本处理用配套试剂（如核酸提取试剂）及其他配套试剂、适用机型、试验方法、结果判读标准、局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定，制定详细的标准操作规程，确保临床试验执行过程中严格按照说明书要求操作，临床试验检测过程及结果应能支持拟申报产品说明书的声称内容。

  Bland-Altman分析一般用于评价配对定量检测结果的一致性，在体外诊断试剂定量检测结果的Bland-Altman分析中，不仅应根据检测结果的偏差值计算一致性限度，还应根据临床要求设定适当的可接受标准，评价一致性限度是否在可接受标准范围之内。临床可接受标准的设定应有合理的依据。

  使用境外临床试验数据在我国进行注册申报时，申请人应提交境外临床试验机构的伦理意见、临床试验方案和临床试验报告。伦理意见、临床试验方案和报告的形式、内容与签字签章等应满足境外临床试验所在国家（地区）临床试验质量管理的有关要求。此外，申请人还应提交境内外临床试验相关因素的差异分析报告，详细说明申报产品在进行境内外临床试验相关因素存在的差异以及针对差异的处理措施。必要时，还应提交境外临床试验所在国家（地区）有关临床试验质量管理的相关法律、法规、规范或标准等文件。 申请人应提供完整的境外临床试验数据，不得筛选，境外临床试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。

  临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。 例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：样本采集方法符合说明书要求；样本保存时间应在声称的样本有效期内；应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本；应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液（如适用）；如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的有关要求等。

  体外诊断试剂注册临床试验资料中，由临床试验机构出具的所有文件均应由临床机构盖章，包括但不限于：临床方案及其附件、临床试验报告及其附件，尤其应注意作为报告附件的说明书、简历、测序资料等应与报告作为同一份文件提交，并应有清晰的签章，包括骑缝章。 临床试验补充资料同样适用于以上要求，如针对发补意见需由临床机构做补充说明、补充临床数据、修订分报告内容等情况，同样应由临床机构盖章确认。

  问：体外诊断试剂临床试验中对比结果不一致的样本，其确认结果能否纳入一致性统计

  体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。针对不一致样本的复测结果或第三方确认结果，如在临床试验揭盲以后纳入统计分析会引入偏倚，因此，不建议将此部分结果纳入统计分析。但考核试剂复测结果和第三方复核试剂检测结果可结合该样本对应病例的临床诊断信息，用于进一步分析考核试剂与对比试剂检测结果不一致的原因。